Лечение тяжелого атопического дерматита комбинацией подкожной специфической иммунотерапии и циклоспорина

Лечение атопического дерматита

Цель: Определение клинической эффективности подкожной иммунотерапии аллергенами (СИТ) для лечения пациентов с тяжелым атопическим дерматитом (АД) используя экстракт клеща домашней пыли. Оценка эффективности циклоспорин для лечения тяжелых атопических дерматитов. В этом исследовании мы проводили клиническое использование комбинации лечения СИТ и циклоспорина у больных с тяжелым АД.

Материалы и Методы: Девять пациентов с тяжелым АД и сенсибилизацией к клещу домашней пыли лечились комбинацией СИТ и циклоспорина в течение 12 месяцев. Основным результатом эффективности было изменение в стандартизированной клинической шкале оценки симптомов (SCORAD), измеренные в 6 и 12 месяцев, по сравнению начальными. Суточная доза циклоспорина уменьшалась или увеличивалась согласно клиническим симптомам и индивидуальным особенностям пациентов.

Результаты: У 8 пациентах, которые закончили 12 месяцев лечения, наблюдались значительное уменьшение с (71.5±15.5) баллов (M ± m) в начале до (20.4±14.6) баллов через 6 месяцев и (26.3±13.6) баллов через 12 месяцев лечения по шкале SCORAD (анализ по Wilcoxon, p=0.01); при этом не наблюдалось никаких значительных системных побочных эффектов. Применение циклоспорина было прекращено у 4 из 8 пациентов в течение 8 месяцев после старта лечения.

Заключение: В этом исследовании комбинированное лечение с СИТ и циклоспорином заканчивалось значительными клиническими улучшениями у больных с тяжелым АД. Для проверки клинической эффективности данной схемы лечения при тяжелом АД необходимы дальнейшие углубленные исследования.

ВВЕДЕНИЕ

Атопический дерматит (АД) – распространенное хроническое рецидивирующее воспалительное кожное заболевание, характеризующееся зудом, сухой кожей, воспалением и эксудацией, ассоциированное с личной или семейной историей аллергических болезней. Аллергический ответ нараспространенные вещества (аллергены) рассматривается в качестве одного из главных патогенетических механизмов, ответственных за развитие и поддержание хронического воспаления кожи у больных с АД.

Текущие стандартные медицинские методы лечения с использованием кортикостероидов и/или топических ингибиторов кальценеврина, главным образом, сосредотачиваются на временном улучшении состояния и клинических симптомов, при этом их долгосрочная клиническая эффективность часто неутешительна и для пациентов и для врачей. Хотя значительное количество пациентов с тяжелым АД поддается успешной терапии с системными кортикостероидами, циклоспорином или mycophenolate mofetil, возможность системной токсичности этих препаратов ограничивает долгосрочное клиническое применение.

Подкожная специфическая иммунотерапия (СИТ) является лечением с помощью постепенно увеличивающейся дозы аллергена пациентам с аллергическими болезнями подкожными иньекциями для уменьшения аллергии к аллергену и, таким образом, уменьшения клинических симптомов от контакта с аллергеном. Клиническая эффективность СИТ была доказана для лечения аллергического ринита, аллергической астмы и аллергия к перепончатокрылым насекомым. Это может поменять естественный течение дыхательных аллергических заболеваний, предотвратить развитиеновых сенсибилизаций аллергена и привести к достижению длительной клинической ремиссии после прекращения лечения.

Клиническая полноценность СИТ для АД все еще спорна. Однако, увеличивающееся количество случаев указывает на клиническую эффективность СИТ для лечения АД. СИТ с аллергенами клеща домашней пыли была клинически эффективна у больных с тяжелым АД в нескольких рандомизированных исследованиях. Однако, уровень комплаенса в вышеупомянутом рандомизированном исследовании составлял приблизительно 50 % в конце одногодичного лечения. Клиническая эффективность СИТ также не являлась удовлетворительной у некоторых пациентов с тяжелым АД. Недавно мы попробовали комплексную терапию СИТ и комплексом гистамин – иммуноглобулин у больных с тяжело поддающимся лечению АД для повышения клинической эффективности СИТ. Однако, мы полагаем, что есть необходимость дальнейших поисков вариантов терапии пациентов с тяжелым АД..

Мы выдвигали гипотезу, что комбинированное лечение СИТ и циклоспорином могло бы обеспечить дальнейшую длительную ремиссию у больных с тяжелым АД, уменьшая аллергическое воспаление через индукцию аллерген – специфической иммунной толерантности вместе с неспецифической иммуносупрессией.

В этой статье мы сообщаем о результатах неконтролированного пилотного исследования, в котором пациенты с тяжелым АД и гиперчувствительностью к аллергенам клеща домашней пыли лечились комбинацией СИТ и циклоспорина.

Пациенты

Девять пациентов (4 женщины и 5 мужчин) между 13 и 36 годами возраста (20.7±8.4; M±m) с тяжелым АД согласно критериям включения были включены в исследование.

У пациентов присутствовали типичные для АД признаки, совместимые с диагностическими критериями для АД, предложенными Hanifin и Rajka. В этом исследовании, под тяжелым резистентным АД понимались случаи, когда клиническое состояние пациентов эффективно не удавалось контролировать стандартными медицинскими методами лечения (топические увлажняющие кремы, топические кортикостероиды, топические ингибиторы кальциневрина, пероральные антигистаминные препараты) и баллы по оценочной шкале для аллергического дерматита (SCORAD) были больше чем 50. Все пациенты имели сильные положительные результаты при определении сывороточного IgE к клещу домашней пыли (≥ 3.5 kU/L) с помощью Cap-FEIA (Phadia, Упсала, Швеция); все пациенты подписали письменное информированное согласие. Это исследование было выполнено в соответствии с местными клиническими практическими рекомендациями и правилами, и было одобрено наблюдательным советом института.

Приготовления к лечению

Использовался экстракт аллергена клеща домашней пыли, содержащий смесь экстрактов Derma­tophagoides farinae и Dermatophagoides pteronyssinus(50: 50 %), которые были адсорбированы к гидроксиду алюминия (Novo-Helisen Depot®; Allergopharma Joachim Ganzer KG, Reinbeck, Germany ). Концентрация экстракта аллергена для иммунотерапии была 5 000 терапевтических единиц/мл согласно рекомендаций производителя. Комплекс гистамин – иммуноглобулин (Green Cross PBM, Seoul, Korea ) содержал 12 мг человеческого иммуноглобулина и 0.15 µg гистамина гидрохлорида.

Иммунотерапия аллергеном

В этом исследовании, график иммунотерапии был немного изменен, чтобы сократить начальную фазу наращивания СИТ и достичь быстрого начала клинической эффективности. Все пациенты получили предварительную терапию, которая состояла из fexofenadine 120 мг/день и ebastine 10 мг/день во время начальной фазы иммунотерапии, чтобы минимизировать системные эффекты. Для иммунотерапии начальной фазы пациенты былигоспитализированы и 0.1 мл, 0.2 мл, 0.4 мл и 0.8 мл концентраций аллергена были введены подкожно пациентам в 2-часовых интервалах в течение 6 часов, и они тогда наблюдались сутки для определения возможных отсроченных реакций. После этой фазы курс терапии включал введение 0.8 мл аллергена подкожно один раз в месяц.

Полная продолжительность СИТ составляла 12 месяцев в этом исследовании.

Чтобы улучшить клиническую эффективность СИТ для АД, 0.8 мл концентрации аллергена были смешаны непосредственно с комплексом гистамин – иммуноглобулин и смесь была введена подкожно в плечо.

Стандартные медицинские методы лечения

Медицинские методы лечения включали топические увлажняющие кремы, топические ингибиторы кальциневрина, топические кортикостероиды ипероральные антигистаминные препараты. Кратковременное лечение низкими дозами пероральных кортикостероидов (≤10 мг преднизолона в день или эквивалентная доза других кортикостероидов меньше 50 дней/год) было применено для управления острыми обострениями АД.

Лечение циклоспорином

Пероральное лечение циклоспорином было начато вместе с СИТ у пациентов из-за присутствия неконтролируемых тяжелых клинических симптомов АД, значительно снижающих уровень жизни пациентов.

Начальная доза циклоспорина составляла 100 мг/день, затем доза была увеличена до 200 мг/день для контроля клинических симптомов АД после 4 недель приема в случае развития толерантности к дозе циклоспорина без признаков желудочно-кишечной, печеночной или почечной токсичности. Если клинические симптомы АД у пациентов поддавались контролю, мы пытались уменьшить дозировку циклоспорина каждые 4 недели согласно терапевтическому ответу, и прекращали прием, если клинические симптомы поддавались стандартным медицинским методам лечения и СИТ. Функции почек и печени проверялись анализами крови ежемесячно во время лечения циклоспорином.

Исследование результатов

Основным результатом эффективности считалось изменение в баллах шкалы SCORAD, измеренное через 6 и 12 месяцев, по сравнению с начальными уровнями.

Статистический анализ данных выражался как M±m. Статистическое значение изменений в баллах SCORAD до и после лечения было проанализировано, используя анализ Wilcoxon. P меньше чем 0.05 была расценена как статистически значимая.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Комплаенс и побочные эффекты

Один из 9 пациентов зарегистрированных в исследовании, выбыл из исследования через 8 месяцев после начала терапии из-за отсутствия комплаенса. Пациент не испытывал значительных побочных эффектов от лечения или значительных обострений АД во время лечения. Другие 8 пациентов закончили 12 месяцев комбинированного лечения СИТ и циклоспорином. Генерализованная крапивница наблюдалась у 2 пациентов из 9 пациентов во время начальной фазы иммунотерапии. Крапивница быстро исчезла после внутривенного назначения 4 мг chloropeniramine и 5 мг dexamethasone. Никаких других значительных системных побочных эффектов у участников исследования зарегистрировано не было.

Клиническая эффективность

У 8 пациентов, которые закончили все 12 месяцев лечения, баллы SCORAD, уменьшились значительно с (71.5±15.5) баллов в начале ислледования до (20.4±14.6) через 6 месяцев и (26.3± 13.6) через 12 месяцев (анализ по Wilcoxon, p=0.01). Прием циклоспорина был прекращен у 4 из 8 пациентов в течение 8 месяцев после старта комбинированного лечения.

Уменьшение баллов по SCORAD ≥50% от начальных уровней (критерии клинической ремиссии АД), наблюдалось у 6 (75.0 %) из 8 пациентов после 12 месяцев лечения.

Пероральные кортикостероиды (≤10 mg преднизолона в день или эквивалентная доза других кортикостероидов)были назначены у 6 из 9 пациентов из-за временного обострения АД во время терапии. Однако, полная продолжительность такого лечения кортикостероидами составляла меньше чем 50 дней у каждого из пациентов.

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом неконтролируемом предварительном исследовании комбинированное лечение СИТ и циклоспорином значительно улучшило клиническоесостояние пациентов с тяжелым, резистентным к лечению АД, которым не помогали стандартные медицинские методы лечения. Кроме того, такоелечение отличалось хорошей переносимостью и не привело к значимым системным побочным эффектам.

Были многочисленные исследования клинической эффективности СИТ для лечения АД. В нескольких рандомизированных исследованиях было показано, что СИТ с аллергеном клеща домашней пыли было клинически эффективно у пациентов с тяжелым АД. Однако, уровень комплаенса вышеупомянутых рандомизированных исследований составлял приблизительно 50 % в конце одногодичного периода лечения. В одном из этих исследований клиническое улучшение, определяемое как сниженение на 50 и более процентов оценки бальной шкалы SCORAD, было достигнуто лишь у 33,3% пациентов.

В нашем исследовании такое клиническое улучшение было достигнуто у 75,0% (6 из 8) пациентов с тяжелым течением АД после 12 месяцев лечения СИТ и циклоспорином.

Показано в исследованиях, что иммунотерапия призвана обеспечить длительную супрессию аллергической реакции и воспаления, изменить естественное течение заболевания у пациентов с дыхательными аллергическими болезнями. Современные методы лечения АД направлены лишь на краткосрочную стабилизацию клинического стостояния пациентов во время приема препаратов. Хотя было ограниченное количество исследований клинической эффективности иммунотерапии аллергенами для АД, иммунотерапия аллергенами могла бы обеспечить долгосрочную стабилизацию процесса. Циклоспорин был расценен как самый эффективный препарат для кратковременного лечения тяжелых АД из-за быстрого начала клинической эффективности. Циклоспорин применяют в Северной Америке и Германии для кратковременного лечения взрослых с тяжелым АД, у которых обычнаятерапия является неэффективной. Однако, возможность системной токсичности циклоспорина часто ограничивает его долгосрочное клиническое применение.

Мы выдвигали гипотезу о том, что одновременное применение циклоспорина и СИТ могло бы улучшить эффективность лечения за счет двойного эффекта – клинической доказанности лечения циклоспорином и длительной ремиссии, обеспеченной СИТ.

Есть противоречащие аспекты иммунологических механизмов терапевтической эффективности СИТ и циклоспорина для лечения АД. Главный механизм СИТ рассматривается в качестве антиген – специфической Т-клеточной толерантности, связанной с индукцией аллерген – специфической регуляторной Т-клетки. Ключевой иммунологический механизм действия циклоспорина – ингибиция кальциневрин-зависимых проводящих путей Т-лимфоцитов, и последующая неспецифическая супрессия Т-лимфоцитов. Теоретически, применение циклоспорина должно ингибировать иммунологический эффект специфической иммунотерапии аллергенами. В данном исследовании применение циклоспорина было прекращено у 4 из 8 пациентов, которые закончили годичный курс лечения. Этот результат наглядно показывает, что СИТ способна обеспечить длительный клинический эффект при лечении пациентов с тяжелым АД даже на фоне лечения циклоспорином. Однако, подробные данные о механизмах данного метода все еще требуют изучения.

Есть определенные ограничения этого исследования в обеспечении наглядности для оценки клинической эффективности нового комбинированного лечения. Наше исследование не может избежать критики из-за необходимости в рандомизированном управляемом плацебо – контролированном изучении, потому что значительные эффекты плацебо наблюдались в предыдущих исследованиях СИТ у больных с АД и аллергией у клещу домашней пыли. В этом исследовании мы использовали три типа различных лекарственных воздействий, чтобы добиться лучшей клинической эффективности для лечения тяжелого АД, которые состояли из ускоренного графика СИТ, комбинированного лечения СИТ и циклоспорином, а также комбинированного лечения с комплексом гистамин – иммуноглобулин и СИТ. Наше исследование также может быть подвергнуто критике в вопросах, были ли дополнительные эффекты или синергичные эффекты вышеупомянутых 3 различных лечебных воздействий.

Контроль за АД – все еще проблема и для клинических врачей, и для пациентов. Недавние клинические исследования с моноклональными антителами (антитело анти-IgE, антиактивированнное антитело Т-лимфоцита, анти – В-лимфоцитарное антитело) для лечения тяжелых АД показывают пока что лишь неудовлетворительные результаты. Поэтому есть потребности в дальнейшем развитии дополнительных лечебных воздействий для пациентов с тяжелым АД.

Это исследование было поддержано грантом корейских Медицинских технологий R&D Проект, Министерство здоровья, Благосостояния &Семейных Дел, Республика Корея (A102065).

Dong-Ho Nahm, Myoung-Eun Kim

Отделение Аллергии и Клинической Иммунологии, университета Ajou Медицинская школа, Сувон, Корея.

Ви можете залишити коментар, або посилання на Ваш сайт.

Залишити коментар

css.php